Ce n’est pas en millénaires, comme pour Gaza et Rafah, mais en siècles que se décline l’histoire de Khan Younès, dont le gouvernorat comptait quelque quatre cent mille habitants avant la campagne israélienne toujours en cours. C’est en effet en 1387 que l’émir Younès El-Nowrouzi y fonde un caravansérail, un « khan » qui porte son prénom. La région de Gaza est alors favorisée en tant que carrefour stratégique par les sultans mamelouks qui dominent l’Egypte et la Syrie.

Le site de Khan Younès est choisi pour ses ressources en eau, son sol fertile et la proximité de carrières. Il se développe rapidement en tant que relais commercial et station de poste, sous la protection d’une garnison qui dissuade les incursions bédouines. Une telle prospérité se confirme durant l’ère ottomane, à partir de 1517, entraînant le déclin de la cité de Rafah, elle-même en lisière du désert égyptien du Sinaï.